타세바 내성 폐암의 원인 및 치료법 발견

타세바 내성 폐암의 원인 및 치료법 발견. 타세바

2009.12.22. 22:41

http://blog.naver.com/eits1/20096217737

번역하기 전용뷰어 보기

 

타세바 내성 폐암의 원인 및 치료법 발견

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-04-26

미국의 연구진은 비소세포성폐암의 치료에 널리 사용되는 타세바(erlotinib) 등의 신약에 내성을 갖는 폐암세포를 치료하는 방법을 개발하였다고 발표하였다. 미국의 경우 비소세포성폐암은 남녀를 불문하고 암으로 인한 사망원인의 1위를 차지하고 있으며, 진행성 암치료법의 주류인 화학요법을 사용하더라도 제한적인 효과를 거둘 수 있을 뿐이다. 그러나 EGFR 경로를 표적으로 하는 이레사(gefitinib)와 타세바의 등장은 전이성 비소세포성폐암 환자들에게 희망을 주었다. 타세바는 종양의 증식을 촉진하는 분자를 저해하는 신세대 항암제 중의 하나로서, 표피성장인자의 수용체(EGFR)를 표적으로 하여 암세포의 확산을 정지시킨다. 타세바를 임상에 적용한 후 처음에는 약 10%의 환자가 완전관해를 보여 성공적이라는 평가를 얻은 바 있다. 그러나 초기의 우수한 치료성적에도 불구하고 폐암이 재발되는 환자가 속출하여, 그 원인을 밝혀내기 위한 연구가 진행되어 왔다.  더욱이 타세바에 대한 내성은 시간의 경과와도 관련이 있는 것으로 알려져, 약물내성의 발생을 예측하는 예측전략이 필요한 것으로 지적되어 왔다. 연구진은 이미 New England Journal of Medicine 2005년 2월호에서, EGFR 유전자의 돌연변이로 인하여 폐암세포가 EGFR 저해제에 내성을 갖게 된다는 사실을 밝힌 바 있다. 연구진은 기존의 연구결과를 바탕으로, 보다 심층적인 연구를 진행하였다. 연구진은 타세바에 내성을 보이는 비소세포성폐암 세포의 EGFR 유전자를 분석하여 4 군데(E931G, H773L, L655H, L658P)에 돌연변이가 발생한 것을 발견하였다. 연구진이 폐암세포에 돌연변이 유전자를 삽입한 결과 이 암세포는 타세바에 내성을 갖게 되었다. 모든 암세포는 세포증식이 촉진되고 세포자멸사(apoptosis)가 감소되었으며, 비가역적 EGFR 저해제(CL-387, 785)의 투여에도 불구하고 EGFR이 자동인산화(autophosphorylation)되었다. 연구진이 돌연변이 EGFR의 분자구조를 분석한 결과, 돌연변이 폐암세포는 타세바가 표적으로 하는 EGFR의 분자구조에 미세한 변화가 일어나 내성을 획득하는 것으로 밝혀졌다. 분자구조의 변화는 약물이 결합하는 포켓을 변화시켜, 마치 열쇠(타세바)가 열쇠구멍(keyhole)에 맞지 않는 것과 같은 상황을 연출하였다. 연구진은 타세바에 대한 내성을 극복할 수 있는 대체약물을 찾아내기 위해 다양한 화합물들을 검색하였다. 그 결과 대체적(代替的)인 EGFR 억제제와 Cdk4 억제제가 약물내성 폐암세포를 치료하는 데 가능성을 보였다. 연구진은 이상의 연구결과를 바탕으로 하여 타세바와 동일한 계열의 2세대 약물을 설계하여 현재 약물개발 및 임상시험을 추진중이다. 연구진은 이번 연구를 통하여, 신세대 약물에 대응하여 나타날 수 있는 다음 단계의 돌연변이(분자변화)까지도 예측할 수 있는 예측모델을 개발하였다고 한다. "우리는 종양의 다음 움직임을 예측함으로써 EGFR이 취할 수 있는 다양한 돌연변이에 대한 시나리오를 작성하고,  이를 해결할 수 있는 방법까지도 개발하였다."고 연구진은 말했다. SOURCE: "Predictive model of resistance mechanisms against irreversible EGFR inhibitors reveals novel treatment strategies", 2007 AACR Annual Meeting, April 14-18, 2007, Los Angeles, CA.   ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 폐암 관련해서 EGFR mutation detection이 중요한지를 이제야  알것 같다 즉 EGFR mutation이 있는 경우 어느 부분에 즉 tyrosin kinase domain에 mutation이 일어나는 경우에는 이레사의 반응성이 좋아진다. 그렇다면 어떤 부분에 대한 mutation 일 일어났을때 iressa의 반응성이 좋아지는지 확인이 필요   반대로 EGFR mutation이 있는 경우 타세바를 처리하게 되면 약효능이 있는 듯 하지만 나중에는 내성이 생기게 된다. 즉 그것에 대한 내성에 관한 것은 위의 논문에 해당하는 것이다.   김달수 실장님이 아직도 헛갈리고 있는 것은 K-ras mutation을 가지고서 폐암약에 대한 예후를 예측할 수 있다는 것이다.  K-ras mutation을 통해서 폐암약에 대한 예후를 예측 할수는 있다. 즉 k-ras muation이 일어난 경우에는 이레사/타세바에 대한 반응성이 떨어진다는 것이다 / 하지만 이것으로 충분하지 않다. 폐암의 경우는 EGFR mutation이 일어나는 빈도가 높으며(?) 이는 각 표적치료제의 성격이 달라지기 때문이다. 즉 EGFR mutation이 있는 경우 이레사의 예후가 좋으며, 타세바의 경우에는 특별한 mutation이 있는 경우는 내성이 생기기 때문에 처방에 문제가 생길수 있기 때문이다    이에 폐암과 관련된 경우에는 EGFR muation detection과 k-ras mutation detection이 모두 중요하게 된다.

 

이처럼 돌연변이에 내성이 생긴다는 것은 분자진단 측면에서 접근했을때 진단검사 측면에서 좋을 일이다. .. 처음에만 분석을 하는 것이

아니라 계속적인 분자진단을 해야 하기 때문이다....

이렇한 내성을 가지는 것까지 spot에 대해서 분석이 필요할 것이다.

 

[출처] 타세바 내성 폐암의 원인 및 치료법 발견.|작성자 eits1